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1969. Indiana Jones s’apprête à tirer sa révérence. Après avoir passé plus de dix ans à enseigner au Hunter College de New York, l'estimé professeur d'archéologie est sur le point de prendre sa retraite et de couler des jours paisibles dans son modeste appartement, où il vit seul désormais.
Tout bascule après la visite surprise de sa filleule Helena Shaw, qui est à la recherche d'un artefact rare que son père a confié à Indy des années auparavant : le fameux cadran d'Archimède, un appareil qui aurait le pouvoir de localiser les fissures temporelles. En arnaqueuse accomplie, Helena vole l’objet et quitte précipitamment le pays afin de le vendre au plus offrant. Indy n'a d'autre choix que de se lancer à sa poursuite. Il ressort son fedora et son blouson de cuir pour une dernière virée.
Pendant ce temps, l’ancien nazi Jürgen Voller - un vieil ennemi d’Indiana Jones qui travaille maintenant comme physicien dans le programme spatial américain - a lui aussi ses propres visées sur le cadran. Et son horrible stratagème pourrait changer à jamais le cours de l'Histoire mondiale...